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本 期 内 容

近年来，科学家们从耐药性、肿瘤转移再到肿瘤血管生成等方向一直在对转录因子FOXO3进行追踪，发现FOXO3与多种肿瘤形成密切相关，包括其已成为多种肿瘤的生物标志物。

FOXO3是叉头框转录因子家族O亚族的成员之一。叉头框（FOX）转录因子家族的特点是鲜明的叉头DNA结合域（DBD），由大约100个氨基酸组成。叉头框转录因子家族还证明其自身具有多种功能，可在新陈代谢、免疫学、细胞周期控制、发育以及癌症等多种生物学过程中发挥作用（1）。单独的叉头框转录因子O亚族（FOXO）经证明参与了从耐药性、细胞周期到诱导细胞凋亡等多个细胞代谢过程。

由于FOXO3可促进肿瘤细胞凋亡和抑制其增殖，因此该基因已被确定为肿瘤抑制基因。然而越来越多的研究开始翻转关于FOXO3的描述。由于FOXO3可在耐药性、放疗抗性及细胞周期阻滞中发挥作用，以及其可在多种类型癌症中长期维持白血病起始干细胞中的正常作用（包括乳腺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤以及急慢性粒细胞白血病），因此研究者将其描绘成肿瘤细胞的忠实追随者。

来自奥地利因斯布鲁克医科大学、蒂罗尔癌症研究所和因斯布鲁克大学的科学家团队还确定，细胞核内的FOXO3在侵袭性神经母细胞瘤（NB）中可促进体外耐药性（2）和体内肿瘤血管生成（3）。神经母细胞瘤是一种婴幼儿常见肿瘤，由名为神经母细胞的胎儿神经细胞发育而成，主要影响婴幼儿。

这些研究发现表明抑制FOXO3转录活性可作为一种有前景的治疗策略，可用于治疗包括NB在内的不同类型癌症。在最近的一项研究中，来自上述奥地利机构的另一组科学家联合奥地利萨尔茨堡帕拉塞尔苏斯医科大学的一位同仁，已将甘珀酸钠（CBX）确定为治疗高危NB以及其它癌症理想的候选药物。

该团队首先筛选了由1120种经FDA批准的药物组成的Prestwick Chemical Library^®，然后将CBX确定为FOXO3的潜在抑制剂。CBX是甘草次酸半琥珀酸酯的水溶性二钠盐，目前用于炎症和食管、口腔及消化道溃疡的临床治疗。由于在药物筛选中CBX可有效抑制 FOXO3，因此研究者对它进行了额外的检测以确定其是否具有治疗NB和其它类型癌症的潜力。

通过多种检测方法，该团队证明了CBX可干扰FOXO3的DBD-DNA结合，从而有效抑制FOXO3转录活性。研究者们通过利用Luciferase Assay System检测萤光素酶活性，确定了CBX以剂量依赖性的方式抑制了由FOXO3介导的DEPP启动子（NB细胞中FOXO3的直接转录靶基因）的激活。

细胞凋亡的增加和caspase-3/7活性升高（由Caspase-Glo^® 3/7 Assay System检测）表明了CBX对FOXO3的抑制作用可显著使高危NB细胞对化疗药物依托泊苷（etoposide）和阿霉素（doxorubicin）的治疗更加敏感。

这种化学增敏作用在3D细胞培养模型中更为明显。在微组织培养中，该团队利用CellTiter-Glo^® 3D Cell Viability Assay对单独使用依托泊苷治疗或与CBX合并治疗后的活细胞进行了定量检测。他们确定依托泊苷与CBX联合应用时，这些高危NB8细胞的3D球体细胞活力受到了一定程度的抑制。

因此该研究的结果仅强调CBX可作为一种潜在有效治疗癌症的理想药物似乎还远远不够，研究人员还指出了CBX介导的FOXO3抑制的保护作用在神经退行性疾病的研究中也可产生相当大的获益。他们指出FOXO3还被证实可在认知障碍和阿尔茨海默症的细胞死亡促进过程中发挥关键作用。

其它研究还描述了CBX改善2型糖尿病患者和健康老年男性的认知功能、抑制AD和肌萎缩侧索硬化小鼠模型的疾病进展，并且CBX在脑出血后的脑损伤期间具有神经保护作用。

因此无论在高危神经母细胞瘤、其它FOXO耐药癌症还是神经退行性疾病的治疗中，经试验证明CBX可作为FOXO3强有力的对手，这也将是未来医学研究中极具前景的一个起点。