Promega萤光素酶技术有声故事
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眼见为实：NanoLuc®萤光素酶如何点亮病毒感染
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麦主播：火山 |
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大家好，我是麦主播火山。不常见的中性的声线，端正沉稳。希望大家喜欢我的声音。 |
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Story Introduction
故事内容简介
研究背景
研究方法
研究意义
研究科学家Pradeep Uchil及其博士后同事Irfan Ullah穿着蓝色手术服和白色呼吸器头罩，携带一只经过麻醉的小鼠来到实验室的成像工作站。两天前，这只小鼠感染了一种经过改造能产生生物发光蛋白的SARS-CoV-2病毒。向小鼠注射生物发光底物后，小鼠的鼻腔和胸部开始发出蓝光，成像工作站的相机和Uchil通过肉眼观察到了这一现象。
“我们从未看到过这种逆转录病毒感染的信号。”Uchil是耶鲁医学院的研究科学家，其工作重点是逆转录病毒感染的活体成像。在正常情况下，小鼠不得不献身后被“打开”，以显示内部组织的病毒生物发光信号来进行直接成像。
但是SARS-CoV-2复制迅速，产生了足够多的生物发光报告分子，可以透过小鼠的身体进行病毒体内成像。由于不需要解剖，Uchil和团队可以重复拍摄同一只小鼠的图像，观察到了蓝光扩散到小鼠的肺部之外。到了第6天，萤光到达大脑，小鼠死亡。
最近，Immunity杂志发表了这项研究，其描述了首个用于研究需要生物安全3级预防措施的呼吸道病原体的生物发光平台，在本例中是SARS-CoV-2病毒。通过在活体动物模型中追踪SARS-CoV-2感染的整个进展过程，研究团队还能够“观察”各种治疗方法，特别是中和抗体疗法，如何遏制感染。
两种关键技术使这种病毒体内成像成为可能：稳定的小型生物发光报告分子和配备报告分子信号成像设备的BSL-3实验室。
Uchil表示：“病毒以能够排除人为试图插入的报告分子为显著特征。”RNA病毒“不希望外源基因停留在其基因组中，因为病毒的运行衔接已经非常紧密。”
但是NanoLuc®萤光素酶的报告分子足够小，可以停留在SARS-CoV-2基因组的多轮病毒复制过程中。
“NLuc改变了游戏规则，因为它是如此的微小而精悍，”Uchil表示。
使病毒发光只是挑战的一部分。拥有能测量此类生物发光的仪器，并且将其安装在符合病原体生物安全评级要求的实验室中，不是很容易就能实现。对于这项研究的作者而言，由于和耶鲁的同事进行了长期的合作，Uchil工作的Walther Mothes实验室具备研究所需的专业条件。
“除非我们配备这种水平的仪器，否则我们无法想象可以通过这样的方式进行研究，”Priti Kumar表示，“这是我们在耶鲁通过团队合作完成的工作。”Kumar，耶鲁医学院内科、传染病和微生物发病机制副教授，是SARS-CoV-2生物发光研究的主要作者之一。
Kumar表示：“在BSL-3条件下工作需要非常高的技术技能水平、吃苦耐劳并勤奋自律。了解手头工作的复杂性和所有为此做出贡献的人非常重要。”
作为人源化小鼠模型中HIV发病机制的权威专家，Kumar的研究重点是开发治疗RNA病毒引起的疾病的治疗方案。与Uchil和Mothes等病毒体内成像专家的长期合作，促使SARS-CoV-2研究所需的基础设施得以快速建立和相关知识也得以迅速储备。
SARS-CoV-2生物发光研究的基础研究之一涉及与HIV-1的类似研究方法，HIV-1是造成人类感染HIV的病毒。2019年，Kumar、Uchil和Mothes与合作者共同进行了一项研究，他们对HIV-1病毒进行了改造，使其携带NanoLuc®萤光素酶报告分子。他们使用这种工程病毒来观察接受抗逆转录病毒治疗的人源小鼠中HIV病毒感染情况——抗逆转录病毒治疗是目前治疗艾滋病患者的标准方法。
由于病毒基因组不能容纳外源基因，开发既能表达报告分子又仍具有传染性的HIV-1一直是一项真正的挑战。对于该团队而言，NanoLuc®萤光素酶具有革命性意义：带有NLuc报告分子的HIV-1可以感染小鼠并引起与人体感染相似的致病作用，并且在数天至数月内可以测量活体小鼠模型中的生物发光。
SARS-CoV-2感染类似于骑兵冲锋，而HIV-1感染则更像潜伏特工，先行渗透到宿主体内，等待时机发动攻击：现有的HIV疗法可以阻止HIV-1在宿主体内的复制，但当治疗停止时，复制再次开始，并再次出现症状。
“你永远无法摆脱这个病毒，因为病毒会成为被感染细胞中的遗传物质，”Kumar表示，“关键问题是人们永远无法区分哪些细胞在体内被感染。目前还没有生物标志物来对潜在被感染的细胞和其他细胞进行区分。”
在2019年的这项研究中，研究小组能够利用带有NLuc报告分子的HIV-1在人源化小鼠模型中对感染、潜伏和复制反弹循环过程进行可视化，确定反弹发生的组织。Kumar认为，了解HIV-1发生复制反弹的部位可以开启靶向治疗的大门。
Kumar表示：“能够精确定位病毒的隐藏位置让盲目出击转变为精确打击，一切豁然开朗。”
“因为眼见为实”，Uchil表示。
随着Kumar和Uchil团队继续进行病毒活体成像和研究病毒感染的工作，他们的目标之一是将互补的生物发光报告分子整合到其他细胞类型中，使其能够在病毒感染和复制的同时跟随其他细胞过程。
Uchil表示：“除了病毒复制之外，整个领域的下一个前沿将是监测免疫反应。”
Uchil和Kumar希望他们的研究将能开发病毒性疾病的治疗方案。新冠肺炎的大流行更加坚定了他们达到这一目标的意志。
Uchil表示：“这感觉就像我们人生中第一次有这样的时刻，如果我们用我们在艾滋病毒和其他逆转录病毒研究中获得的专业知识做些什么，我们可以实际看到我们的工作在我们有生之年得到应用”。
©2021 Priti Kumar版权所有。
“希望”，生命的灵药。经Priti Kumar许可转载。
在实验室外，Kumar还利用她的艺术技能来处理疫情大流行期间的生活和工作经验。在大流行期间，Kumar在实验室外凭借艺术天赋打理生活和工作。Kumar受毕加索的《格尔尼卡》和罗伊·利希滕斯坦的《Dr. Waldman》启发，糅合过去18个月的苦恼和悲伤，创作了一幅画作，在充满痛苦的意象中，Kumar也描绘了希望的愿景：
携带彩虹色疫苗的天使。
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节目名称：NanoLuc®萤光素酶用于快速筛选针对SARS-CoV-2的抗病毒药物
播出时间：2021年12月
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