什么是林奇综合征？
结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）发生的遗传因素包括染色体不稳定性（Chromosome Instability,CIN）和微卫星不稳定性（Microsatellite Instability, MSI）。约80-85% 的结直肠癌由CIN 引起，包括家族性腺瘤性息肉病（Familial adenomatous polyposis, FAP）和散发性CRC（APC、P53、DCC、KRAS 等基因突变）。而另外15-20% 的CRC 则主要是由MSI 引起，包括遗传性非息肉病性结直肠癌（Hereditary Nonpolyposis ColorectalCancer, HNPCC）和散发性MSI 结直肠癌。遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC），又称为林奇综合征（Lynch Syndrome ，LS），是一种常染色体显性遗传病，由于DNA 错配修复（MMR）基因发生胚系突变所致，约占所有结直肠癌的3-5%。
林奇综合征的相关肿瘤
林奇综合症最突出的特点之一是携带者本人或家族成员可发生结直肠癌及其他多种LS 相关肿瘤，包括子宫内膜癌、卵巢癌、泌尿系肿瘤、胃癌和小肠癌等，其中结直肠癌和子宫内膜癌最为多见。携带者终身患结直肠癌和子宫内膜癌的风险分别为80% 和20-60%。而且携带者发生结直肠癌或其他LS 相关肿瘤的年龄较轻，结肠癌和子宫内膜癌平均诊断年龄分别约为45 岁和46 岁，显著早于普通人群。
林奇综合征筛选的重要意义
林奇综合征的筛选对患者本人有非常重要的意义。首先，通过积极的肠镜随访，林奇综合征患者第二原发结直肠癌发病率及死亡率显著降低；其次，林奇综合征携带者发生结直肠癌的时间显著短于散发性CRC，因此肠镜的复查频率（每1-2 年一次）要显著高于散发性CRC 患者；第三，林奇综合症筛查可指导手术治疗方案的制定，例如对林奇综合征患者行预防性全结肠切除或对完成生育后的妇女考虑行预防性的子宫和双附件切除。
同时，林奇综合征的筛选对患者家属成员亦非常重要。确诊林奇综合征能够指导患者家属接受LS 相关肿瘤的筛查，降低其发病率和死亡率。同时，由于LS 携带者结直肠癌的发病年龄显著早于普通人群，因此接受肠镜筛查的初次年龄需提前至20-25 岁。
越早诊断，5年存活率越高
林奇综合征-大肠癌筛查方法
2020年NCCN(美国国立综合癌症网络)指南林奇综合征（Lynch Syndrome）检测的流程
NCCN指南推荐对符合以下任意一条诊断标准的人群进行LS 筛查：
所有结直肠癌患者或者被确诊为CRC 时患者年龄＜70 岁，或患者≥ 70 岁但满足Bethesda 标准的患者。
LS 筛查可以通过以下方案进行：
● 微卫星不稳定性（MSI）检测 或 免疫组化（IHC），对4 个错配修复蛋白（MLH1，MSH2，MSH6，PMS2）进行检测，并在MLH1 蛋白缺失时进行BRAF 或MLH1 启动子甲基化检测。
● 对于MSI-H 或IHC 检测错配修复蛋白缺失并排除MLH1 启动子甲基化的患者，应进行癌症遗传学咨询并进做一步的检测
MSI检测与IHC-MMR检测相结合，可将灵敏度和特异性提高到近100%
免疫组化（IHC）分析
MSI 检测
二代测序
•MMR 基因无热点突变，导致数据分析困难
•基因突变/ 表型缺乏相关性
•遗漏大片段的基因缺失
•在缺MSI 或IHC 信息的情况下，测序结果不可靠
•适用于最终确诊，而非筛查
林奇综合征子宫内膜癌筛查方法
