2022

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本 期 内 容

随着时间的推移，物件经过不断使用，会逐渐磨损。汽车上的轮胎出现磨损时，你会换下旧轮胎，回收，并更换新轮胎。但有时某件东西的一部分或某一零件有残缺。譬如，如果你正在组装一件家具，发现一个螺丝没有螺纹，你会弃之不用，并换用一个无残缺的螺丝。事实上，在细胞中也是如此。细胞中也会发生组分耗损（如轮胎）或组分残缺（无螺纹的螺丝）亦或组分寿命有限（因此仅在有需要时才存在于细胞中）。这些用过的和耗损的组分需要从细胞中移除。能使细胞回收组分并去除衰老的或功能不正常的蛋白质的系统是泛素-蛋白酶体系统（UPS）。UPS系统依靠一系列小型多肽标签和泛素来标记即将进行降解的蛋白质。研究人员现在通过PROteolysis TArgeting Chimeras或PROTAC，利用UPS靶向病变细胞中的异常蛋白。PROTAC有望成为高效治疗药物，可直接消除单一蛋白。为了充分利用PROTAC的功能，研究人员需要了解负责成功降解蛋白质的分子基础。在此，我们综述了一篇论文，该论文试图开发一种计算机模型来预测PROTAC三元复合物形成是否介导泛素化并成功降解靶蛋白。

顾名思义，PROTAC是杂合（嵌合体）、双功能分子。一个基团（弹头配体）附着在靶蛋白上，另一个（E3配体）结合到泛素E3连接酶复合物的一个组分上。PROTAC的两个部分通过接头连接。理想情况下，PROTAC会同时与靶蛋白和E3连接酶组分结合，形成“三元复合物”。PROTAC三元复合物的形成会导致靶蛋白的泛素化，随后募集蛋白酶体进行降解。因为PROTAC与特异性靶蛋白结合，仅靶蛋白降解，使用PROTAC作为治疗药物提供了一种高度特异性的疾病治疗方法。理论上，使用细胞现有机制可以对任何蛋白质进行标记降解。对于抑制剂没有良好结合位点的蛋白质或通过功能丧失而破坏正常细胞功能的蛋白质，仍然可以使用PROTAC特异性靶向降解。

与PROTAC的前景一样，关于影响靶蛋白成功降解的因素还有很多需要了解的地方。成功降解蛋白质的限速步骤是什么？我们能否明确PROTAC三元复合物的分子结构和构象如何影响泛素化，从而影响蛋白质降解？随着我们更多了解成功的PROTAC特征，我们将能够创建计算模型，帮助我们设计更有效的PROTAC用于药物研发。

靶蛋白成功降解需要PROTAC三元复合物形成，但三元复合物形成并不总是能导致成功降解。事实上，研究表明，三元复合物的构象灵活性以及靶蛋白中赖氨酸残基泛素化的可用率都是影响蛋白成功降解的因素（Crews,C. et al.）。在最近的一篇论文中，Bai和合作者介绍了利用计算模型理解三元复合物成功形成。具体而言，他们着手开发一个建模过程来预测cereblon（基于CRBN）PROTAC介导的靶蛋白泛素化。

他们的建模过程包括三个步骤。首先，他们生成了三元复合物（Target-PROTAC-CRBN）的结构，该结构包括这三个组分可以相互作用的多种方式。接下来，他们对可能的CRL4A连接酶构象进行了建模。他们将来自其三元复合物组装体的每种构象与CRL4A连接酶复合体组合的每种构象进行比对。然后，他们根据泛素与靶标上暴露的赖氨酸的接近程度，将得到的靶标/PROTAC/CRBN/DDB1/CUL4A/Rbx1/NEDD8/E2/Ub复合物的每个整体分为“有效”或“无效”。将被视为“无效”的结构从进一步研究中排除。