治疗实体瘤:CAR-T细胞疗法与益生菌的结合
嵌合抗原受体(CAR)-T 细胞疗法是一种个性化免疫疗法,它利用患者自身的免疫系统来对抗癌症。它通过对患者的 T 细胞进行工程设计,使其专门针对并攻击体内的癌细胞,在治疗白血病等各种血癌方面取得了巨大成功。
然而,用CAR-T细胞治疗实体瘤被证明更具挑战性。这主要是因为实体瘤含有异质性细胞群,这些细胞表达多种抗原——其中许多抗原同样也在健康细胞中表达。因此,针对实体瘤的 T 细胞有可能攻击健康组织,从而产生严重的副作用。此外,实体瘤还会形成不利的微环境,CAR-T 细胞很难渗入其中。
为了治疗实体瘤,CAR-T 细胞需要有效渗透实体瘤,同时特异性地靶向肿瘤细胞,而不攻击健康细胞。哥伦比亚大学塔尔-达尼诺(Tal Danino)博士的团队可能已经找到了一种解决方案,即把 CAR-T 疗法与一种有趣的方法结合起来:益生菌。之前的研究表明,某些菌株可以渗入实体瘤并在其中定植。此外,几项临床试验已经证明,在癌症患者中使用工程菌是安全的,尽管疗效甚微。
达尼诺博士的研究小组改造了一株非致病性大肠杆菌,使其释放合成抗原。这种改造后的大肠杆菌能够渗入肿瘤环境,并用这些独特的抗原标记肿瘤细胞,从而使 CAR-T 细胞能够特异性地靶向破坏肿瘤细胞。为了进一步增强免疫反应,研究人员还工程化改造大肠杆菌,使其释放趋化因子,吸引 CAR-T 细胞。结果显示,益生菌引导的CAR-T细胞能有效减少白血病、结直肠癌和乳腺癌小鼠模型的肿瘤体积。
这项发表在Science杂志上的研究首次证明了将工程益生菌与 CAR-T 细胞疗法相结合的有效治疗方法。利用合成抗原标记肿瘤细胞为通用CAR-T细胞带来了可能性,这种细胞可用于治疗任何类型的实体瘤,从而避免了为每位患者或每种癌症类型制造个性化CAR-T细胞的需要。
要将这种方法用于人类患者,还有许多挑战需要克服。例如,典型的人类肿瘤要比小鼠肿瘤大得多,因此这种方法是否适用于更大的肿瘤仍有待确定。此外,人类对细菌的免疫反应比小鼠更强,因此有可能出现与免疫相关的副作用。尽管存在这些顾虑,这项研究还是为治疗具有挑战性的实体瘤带来了新的希望。
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