Title: Targeted protein degradation via intramolecular bivalent glues

Key words: PROTACs，靶蛋白降解，分子胶，分子内二价胶（IBGs），E3连接酶，泛素化

Abstract:

靶向蛋白降解是一种药理学方式，通过诱导E3泛素连接酶与目标蛋白之间的邻近性来促进目标蛋白的泛素化和蛋白酶体降解。这可以通过蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）实现，而PROTACs是由两个分别与目标蛋白和E3连接酶结合的不同部分构成的双功能化合物；或者通过单价结合连接酶或目标蛋白的分子胶实现。 

本研究通过正交遗传筛选、生物物理特性表征和结构重建，探讨了针对BRD2和BRD4的双功能降解剂——称为分子内二价胶（IBGs）的作用机制。研究发现，与PROTACs在反式（trans）方式连接目标蛋白和连接酶不同，IBGs同时占据并连接目标蛋白的两个相邻区域，在顺式（cis）中实现。这种构象变化使得BRD4与E3连接酶DCAF11或DCAF16“粘合”，利用在无化合物情况下不会导致BRD4降解的内在目标蛋白-连接酶亲和力。通过解析BRD4-IBG1-DCAF16三元复合物的结构，指导了低皮摩尔效能改进降解剂的合理设计。因此，我们引入了一种新的靶向蛋白降解方式，它通过在顺式（cis）中连接蛋白区域来增强与E3连接酶的表面互补性，以实现有效的泛素化和降解。