神经退行性疾病在全球公共卫生领域代表了一个重大且日益增长的挑战，尤其是随着全球人口的老龄化。在这些疾病中，帕金森病（PD）因其不断上升的发病率和对个体的深远影响而显得尤为突出。帕金森病的特征是运动功能的逐渐退化，它不仅仅是一个健康挑战，还对社会经济造成了重大负担。尽管帕金森病的病因远非简单，但目前研究其原因、机制和潜在治疗方法的努力揭示了这种神经退行性疾病在当今医疗环境中的关键性质。

在临床上，帕金森病通常被诊断为散发性或家族性。家族性帕金森病有明显的遗传基础，通常通过家族传承，而散发性帕金森病约占90%的病例，发生在没有已知家族病史的个体中。散发性帕金森病的确切原因尚不完全清楚，但被认为是遗传倾向和环境因素的结合。相比之下，家族性帕金森病涉及的因素更为充分理解，提供了对帕金森病发病机制的分子基础的见解。

增加帕金森病发病风险的因素之一包括某些基因多态性或DNA序列的变异，这些变异在人群中普遍存在。这些遗传变异可以通过影响包括蛋白质降解、线粒体功能和多巴胺代谢在内的关键生物过程，从而影响个体对帕金森病的易感性，这些过程在帕金森病的发病机制中至关重要。值得注意的是，与帕金森病风险增加有关的基因突变，如SNCA基因，它编码与Lewy小体形成有关的α-突触核蛋白，以及LRRK2基因，该基因涉及细胞自噬和线粒体动态。最近，Cuttler等人在《神经传递杂志》上发表的一项研究揭示了，神经连接蛋白2α（NRXN2α）的突变是帕金森病的另一个可能贡献因素。这些关联强调了遗传学在帕金森病中的重要性，并使得潜在的靶向治疗成为可能。

为了更好地理解NRXN2α基因变异如何影响帕金森病的发病，Cuttler等人将野生型或突变型NRXN2α变异质粒转染到神经母细胞瘤细胞系SH-SY5Y细胞系中，并在体外评估了其对细胞健康的影响。这个研究小组之前的研究发现了一个基因变异，NRXN2α中的p.G849D，作为帕金森病的一个潜在候选者（Sebate等人，2021年）。这个变异具有常染色体显性遗传模式，意味着只需一份突变基因（来自一个父母）就足以引起疾病。神经连接蛋白是一类突触前细胞粘附蛋白，它们与各种突触后伙伴相互作用，调节突触的维护和功能。当突触功能出现紊乱时，可能会导致多巴胺能传递受损，这是帕金森病的一个标志，或加剧现有的神经炎症和神经退行性过程。

通过他们的实验，Cuttler等人观察到过表达突变型NRXN2α质粒的细胞具有降低的细胞活力和代谢活性，分别使用ApoTox-Glo™ Triplex Assay和MTT实验进行了量化。ApoTox-Glo™ Triplex Assay从同一样品孔测量细胞活力、细胞毒性和凋亡。这是一个重要的工具，因为它允许在不使用额外样品的情况下确定细胞死亡的机制。在这些样品中没有报告细胞毒性或凋亡测量的差异，进一步表明突变型NRXN2α过表达不会引起细胞毒性或凋亡。

这项研究还探讨了突变型NRXN2α质粒如何影响线粒体健康，通过测量线粒体膜电位（MMP）的变化，这在细胞死亡过程中随着线粒体渗透性的增加而减少。在这里，细胞中过表达突变型NRXN2α对线粒体功能产生了负面影响，降低了MMP。线粒体中MMP的降低导致ATP生成减少，影响突触中的能量可用性和其正常功能。

此外，通过监测过氧化氢（H₂O₂）水平的变化，研究了突变型NRXN2α过表达对活性氧（ROS）产生的影响，这是氧化应激的指标，使用ROS-Glo™ H₂O₂ Assay进行了量化。简而言之，H₂O₂底物直接与H₂O₂反应，生成萤光素前体。添加ROS-Glo™检测溶液将萤光素前体转化为萤光素，产生的发光与样品孔中的H₂O₂ 成比例。这个实验的结果表明，过表达突变型NRXN2α的SH-SY5Y细胞与暴露于野生型质粒的细胞相比，具有显著更高的ROS水平。ROS通常由线粒体产生，对细胞稳态是必要的，但当其产生失调时，可能会导致氧化应激甚至细胞死亡。

总之，这项研究评估了突变型NRXN2α过表达对细胞健康、线粒体健康和ROS产生的影响，并暗示NRXN2α中的p.G849D基因变异与线粒体功能障碍有关。重要的是，评估线粒体功能的数据显示，突突变型NRXN2α的过表达会负面影响MMP和ROS的产生，导致ATP产生减少和氧化应激增加。能量耗竭和/或增加的氧化损伤都可能导致钙稳态的局部扰动和突触退化，进一步促进神经退行性过程。作者建议，NRXN2α突变可能启动一个潜在的有毒反馈循环，其中线粒体功能障碍或ROS失衡导致氧化应激加剧，进而不利影响线粒体功能。虽然这项工作将与帕金森病有关的突触蛋白变体与线粒体功能障碍联系起来，但需要使用帕金森病细胞模型或动物模型进行额外研究来进一步验证这些发现。随着研究的进展，对这些多态性如何影响帕金森病的发病和进展的见解可能会导致更个性化的医学治疗方法，强调遗传学在对抗帕金森病中的关键作用。

• Sebate, B., Cuttler, K., Cloete, R., Britz, M., Christoffels, A., Williams, M., Carr, J., & Bardien, S. (2021). Prioritization of candidate genes for a South African family with Parkinson’s disease using in-silico tools. PLoS One, 16(3), e0249324. 

• Cuttler, K., de Swardt, D., Engelbrecht, L., Kriel, J., Cloete, R., & Bardien, S. (2022). Neurexin 2 p.G849D variant, implicated in Parkinson’s disease, increases reactive oxygen species, and reduces cell viability and mitochondrial membrane potential in SH-SY5Y cells. Journal of neural transmission, 129(12), 1435-1446.