时至今日，包括 2024 年诺贝尔化学奖在内，颁发给结构生物学领域的诺奖已超过 10 次。这一数字彰显出结构生物学之于生命科学的重要性。前者就如同一把开锁的金钥匙，解锁了一个又一个生命之谜。从基础研究到临床疗法，结构生物学的贡献几乎无处不在。

作为一名长期在结构免疫学领域耕耘的科学家，哈尔滨工业大学生命科学与医学学部黄志伟教授因其在解析免疫细胞受体时做出的杰出贡献而广为人知。他的发现不仅令世人对免疫细胞有了深入了解，也为开发新的免疫疗法提供了新颖思路。

最近，普洛麦格公司（Promega）与中国生物化学与分子生物学会联手，特别为中国的杰出青年科学家设立的「普洛麦格青年生物化学家奖」授予了哈尔滨工业大学黄志伟教授。我们一同对话本次获奖者黄教授，聆听他那些充满探索精神和启发性的故事，感受他不凡的科研旅程。

当探讨人体的免疫系统时，人们常常惊叹于人体的精妙设计。正如黄志伟教授所说：「其中的免疫细胞如同『警察』，它们在体内无时不刻的开展巡逻，识别并消灭入侵的病原体和异常细胞，维护身体的健康和安全。」基于免疫的原理，研究者们开发出各式各样的疫苗和靶向性的抗体，在对抗感染性疾病以及肿瘤等重大疾病方面，扮演着愈加重要的角色。

也许是被免疫系统复杂而高效的运行机制所吸引，黄志伟教授选择适应性免疫系统以及病毒拮抗的作用机理作为主要研究方向，致力于解析抗原介导的免疫细胞受体（TCR、BCR）信号转导及其调控机制来揭示适应性免疫反应的基本科学规律并为免疫疗法提供新理论和新技术。

他介绍说，课题组开展研究时，主要采用整合式的研究方法，即通过分子水平、细胞水平和动物模型（如小鼠）这三个关键维度，采用病毒学、结构生物学、分子细胞生物学以及小鼠遗传学等手段，对感兴趣且具有重要意义的课题进行研究，以较为全面的视野探索目标蛋白质（复合物）分子结构和功能，及其信号调控机制。

近年来，黄志伟教授领导的课题组在多个关键领域取得了显著成果：他们深入解析免疫与感染性疾病发生过程中起关键作用的蛋白（复合物）的分子机制，揭示了适应性免疫细胞的免疫功能与分子机制、细菌 CRISPR-Cas 系统以及噬菌体 Anti-CRISPR 系统的分子机制、人微生态系统中的新型基因编辑工具等，这些研究成果多次发表于 Nature、Cell 和 Science 等顶级学术期刊。

现已得知，人类适应性免疫细胞（T 细胞和 B 细胞）在病原感染、癌症发生以及自体免疫疾病中起着关键作用。最早用于人类抗体治疗之一就是靶向 TCR 的 OKT3。现在的 CAR-T 特异性抗体疗法，也是通过靶向 TCR 来治疗肿瘤。

黄志伟教授介绍说，T 细胞、B 细胞分别通过 TCR 和 BCR 识别抗原信号，把信号跨膜传递至胞内，激活 T 细胞、B 细胞的免疫反应。而 TCR 和 BCR 在免疫细胞表面表达，通常数量较少，但其对 T、B 细胞的发育、分化、功能起着至关重要的作用，相关结构基础和分子机制一直是免疫学领域的重要基础科学问题。

与其他受体不太一样，TCR 和 BCR 是单次跨膜的多亚基的受体，而且配体也大多是膜蛋白，所以比一般的受体更复杂而且不稳定，机制更难以研究。像 GPCR 这样的受体是 7 次跨膜，所以相对而言比较稳定。而 TCR 和 BCR 连蛋白都很难表达出来，解析其结构机制就更为困难。

近年来，在人免疫细胞受体的结构与分子机制研究方面，黄志伟教授课题组首先通过解决 TCR、BCR 复合物的动态复杂性等技术问题，解析人 TCR 复合物的三维结构，揭示 TCR 复合物的亚基组装与识别机制（Nature，2019）。

课题组通过进一步解析高分辨率的 TCR 复合物结构，发现 TCR 跨膜区域存在「胆固醇结合通道」（Molecular Cell， 2022），胆固醇分子结合于该通道抑制 TCR 激活，通过去除胆固醇分子引起 TCR 组成型激活，揭示了 TCR 激活的结构基础，从而提出 TCR 的「胆固醇——门栓」控制理论，为理性设计靶向 TCR 调控 T 细胞活性的免疫疗法提供理论依据。他的 TCR 的研究成果不仅被写入世界著名的免疫学教科书「Fundamental Immunology」（第八版），而且被写进细胞生物学经典教科书「Molecular Cell Biology」 （第九版）。

黄教授补充道，课题组在 2022 年发表于 Science 的论文揭示了 BCR 复合物亚基的组装、识别机制，发现了不同亚型的 BCR 尽管在膜内具有保守的组装模式，然而在胞外却具有不同的组装模式。上述数据揭开了长久以来关于 BCR 结构与组装机制之谜，并且对认识 BCR 启动免疫反应的分子机制，以及开发靶向 BCR 的免疫疗法用于治疗相关疾病提供了关键结构基础。

黄志伟教授课题组在免疫学领域频频取得重要发现，他的研究经验对于科研后辈无疑具有重要价值。对于刚刚组建自己的课题组的年轻学者，如何快速打开局面并行稳致远，他慷慨地分享了自己的「秘籍」。

首先，「年轻科学家最好能够亲自参与实验，就当自己还是一名博士后一样。」黄志伟教授认为，年轻科学家作为实验室的灵魂人物，最清楚项目的每一个细节。亲自上阵不仅能更贴近实验现场，避免资源浪费，或许还能在实践中碰撞出新的灵感火花。

其次，「刚开始独立开展研究的小伙伴们，要把更多的时间和精力集中在实验室里，尽量远离那些与科研无关的琐事。」黄志伟教授提醒，那些看似不起眼的小事，其实很容易分散注意力，降低工作效率。他强调：「保持专注，才能在科研的道路上走得更远。」

第三，想要在科研领域有所建树，就必须敢于挑战那些重要的科学问题。黄志伟教授解释道：「虽然这些难题可能会让你感到头疼，但正是在解决问题的过程中，你才能积累宝贵的经验，甚至迎来意想不到的突破。选择科研方向时，不妨多思考哪些问题是真正值得去攻克的，这样的选择往往能带来更大的收获。」

最后，跨学科合作的重要性不容忽视。黄志伟教授最后表示：「生命科学本身就是个大熔炉，融合了生物学、物理学、化学、数学和计算机科学等多个领域的知识和技术。很多时候，解决问题的关键就在于不同学科之间的交汇点。大胆尝试，从不同的角度出发，或许就能找到那把开启新世界大门的钥匙。」

生命科学作为探索生命奥秘、增进人类健康与福祉的重要学科，其研究与发展需要先进的技术和广泛的资源，因此，来自企业界的支持对于学科发展具有不可替代的作用。正如黄志伟教授所说，科研实现突破所需的技术和设备在很大程度上离不开企业的深度参与，这一点在当下显得尤为重要。如何令科研服务企业在其中更好地施展力量，他也分享了自己的看法。

黄志伟教授认为，企业要想更好地支持科研工作，首先需要深入了解生命科学领域的重要科学问题。这些问题不仅包括企业已知的部分，还包括那些尚未被企业认知的领域。他期待：「企业要与学术界建立密切的联系，需要有更多交流会议和研讨会的机会，了解不同领域的最新研究内容、技术手段以及面临的瓶颈。只有这样，企业才能明确自己的研发方向，开发出的技术才会更加有针对性和实用性。」

其次，企业在开发出新的技术后，需要找到对应的研究团队进行试用、调试和更新。实验室的反馈对于改进技术、优化性能至关重要。对于这一点，黄志伟教授指出：「企业应建立一套完善的试用和反馈机制，确保新技术能够更好地满足实验室的需求。通过不断的试用和反馈，企业可以及时发现技术的不足之处，进行必要的调整和改进，从而提升技术的可靠性和实用性。」

最后，除了技术研发，企业还应在持续的技术支持和服务方面下功夫。科研工作往往具有长期性和复杂性，实验室在使用新技术的过程中可能会遇到各种问题。黄志伟教授对此建议道：「希望企业可以设立专业的技术支持团队，为实验室提供及时的技术咨询和解决方案。此外，欢迎企业定期给我们「上上课」，帮助科研人员更好地掌握新技术的应用方法，提高科研效率。」